预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则
(国食药监注[2005]493号)
（一）不良反应分级表
1．临床观察指标（表1～3）
表 1 局部反应分级表
局部反应 |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
疼痛 |
不影响活动 |
影响活动或多次使用非麻醉性止痛药 |
影响日常活动或多次使用麻醉性止痛药 |
急诊或住院 |
皮肤粘膜 |
红，瘙痒 |
弥散，斑丘疹样皮疹，干，脱屑 |
泡状，潮湿，脱屑或溃疡 |
脱皮性皮炎，累及粘膜，或多型性红斑，或疑似 Stevens-Johnsons 综合症 |
硬结 * |
<15 mm |
15 ～ 30 mm |
>30 mm |
坏疽或剥脱性皮炎 |
红 * |
<15 mm |
15 ～ 30 mm |
>30 mm |
坏疽或剥脱性皮炎 |
肿 ** |
<15 mm 且不影响活动 |
15 ～ 30 mm 或影响活动 |
>30 mm 或限制日常活动 |
坏疽 |
疹（注射部位） |
<15 mm |
15 ～ 30 mm |
>30 mm |
|
瘙痒 |
注射部位微痒 |
注射肢中度痒 |
全身痒 |
*除了最直接地通过测量直径来分级评价局部反应，还要记录测量结果的发展变化。
**肿的评价和分级应根据功能等级和实际测量结果
表 2 生命体征分级表
生命体征 * |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
发热，腋温 * |
37.1 ～ 37.5 ℃ |
37.6 ～ 39.0℃ |
>39.0℃ |
|
口温 ** |
37.7 ～ 38.5 |
38.6 ～ 39.5℃ |
39.6 ～ 40.5℃ |
＞ 40 ℃ |
心动过速（次 /min ） |
101 ～ 115 |
116 ～ 130 |
>130 |
由于心率不齐就急诊或住院 |
心动过缓（次 /min ） |
50 ～ 54 |
45 ～ 49 |
<45 |
由于心率不齐就急诊或住院 |
高血压（收缩压 mmHg ） *** |
141 ～ 150 |
151 ～ 155 |
>155 |
由于严重高血压就急诊或住院 |
高血压（舒张压 mmHg ） *** |
91 ～ 95 |
96 ～ 100 |
>100 |
由于严重高血压就急诊或住院 |
低血压（收缩压） mmHg*** |
85 ～ 89 |
80 ～ 84 |
<80 |
由于低血压休克就急诊或住院 |
呼吸频率（次 /min ） |
17 ～ 20 |
21 ～ 25 |
>25 |
需气管插管 |
* 引自中国预防接种手册， 受试者应在静止状态进行检测
** 口温；检测前没有喝热的或冷的饮料或吸烟
*** 血压异常的判断需与使用疫苗前的基线血压值对比，进行具体分析。
表 3 全身反应分级表
全身反应 |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
变态反应 |
瘙痒无皮疹 |
局部荨麻疹 |
广泛荨麻疹，血管性水肿 |
严重变态反应 |
头痛 |
不影响活动，无需治疗 |
一过性，稍有影响活动，需治疗（多次使用非麻醉性止痛药） |
严重影响日常活动，初始麻醉剂治疗有反应 |
顽固性，重复麻醉剂治疗。急诊或住院 |
疲劳、乏力 |
正常活动减弱＜ 48 小时，不影响活动 |
正常活动减弱 20% ～ 50% ＞ 48 小时，稍影响活动 |
正常活动减弱＞ 50% ，严重影响日常活动，不能工作 |
不能自理，急诊或住院 |
恶心、呕吐 |
1 ～ 2 次 /24 小时，摄入基本正常且不影响活动 |
2 ～ 5 次 /24 小时，摄入显著降低，或活动受限 |
24 小时内＞ 6 次，无明显摄入，需静脉输液 |
由于低血压休克需要住院或其他途径营养 |
腹泻 |
轻微或一过性， 2 ～ 3 次稀便 / 天，或轻微腹泻持续小于 1 周 |
中度或持续性， 4 ～ 5 次 / 天，或腹泻＞ 1 周 |
＞ 6 次水样便 / 天，或血样腹泻，直立性低血压，电解质失衡，需静脉输液＞ 2L |
低血压休克，需 住院治疗 |
肌肉痛 |
不影响日常活动 |
非注射部位肌肉触痛，稍影响日常活动 |
重度肌肉触痛，严重影响日常活动 |
症状明显，肌肉坏死，急诊或住院 |
咳嗽 |
一过性，无需治疗 |
持续咳嗽，治疗有效 |
阵发咳嗽，治疗无法控制 |
急诊或住院 |
其它不适或临床上的不良反应 ( 依据相应的判断标准 ) |
不影响活动 |
稍有影响活动不需药物治疗 |
严重影响日常活动需要药物治疗 |
2、实验室指标(表4 ～ 6)
由于实验室所有指标作为参考标准须依据所规定的正常值而定 , 因此需提供规定的正常
值范围来证明其合理可行性，以下仅供参考。
表 4 血生化指标分级表
血清 |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
肝功能－ ALT,AST 由影响因素引起的升高 |
1.25 ～ 2.5 ×ULN* |
2.6 ～ 5 ×ULN |
5.1 ～ 10 ×ULN |
>10×ULN |
肌酐 |
1.1 ～ 1.5×ULN |
1.6 ～ 3.0×ULN |
3.1 ～ 6×ULN |
>6×ULN |
BUN |
1.25 ～ 2.5×ULN |
2.6 ～ 5×ULN |
5.1 ～ 10×ULN |
>10×ULN |
胆红素 : 由影响因素引起的升高但功能检查正常 |
1.1 ～ 1.5×ULN |
1.6 ～ 2.0×ULN |
2.0 ～ 3.0×ULN |
>3.0×ULN |
胆红素 : 由影响因素引起的升高伴随肝功能检查指标的升高 |
1.1 ～ 1.25×ULN |
1.26 ～ 1.5×ULN |
1.51 ～ 1.75×ULN |
>1.75×ULN |
胰酶 - 淀粉酶，脂肪酶 |
1.1 ～ 1.5×ULN |
1.6 ～ 2.0×ULN |
2.1 ～ 5.0×ULN |
>5.0×ULN |
CPK-mg/dL |
1.25 ～ 1.5×ULN |
1.6 ～ 3.0×ULN |
3.1 ～ 10×ULN |
>10×ULN |
*“ULN”：为正常值范围之上限
#在毒性评价和结论中的临床症状需与每项实验室参数共同描述，并在研究中进行监查
表 5 血液检查分级表
血液 |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
血红蛋白（女性）（ g/dL ） |
12.0 ～ 13.0 |
10.0 ～ 11.9 |
8.0 ～ 9.9 |
<8.0 |
血红蛋白（女性）与试验前比较的变化（ gm/dL ） |
增长～ 1.5 |
1.6 ～ 2.0 |
2.1 ～ 5.0 |
>5.0 |
血红蛋白（男性）（ gm/dL ） |
12.5 ～ 14.5 |
10.5 ～ 12.4 |
8.5 ～ 10.4 |
<8.5 |
血红蛋白（男性）与试验前比较的变化（ gm/dL ） |
增长～ 1.5 |
1.6 ～ 2.0 |
2.1 ～ 5.0 |
>5.0 |
白细胞升高 （个 /mm 3 ） |
>13,000/mm3 |
13,000 ～ 15,000/mm3 |
15,000 ～ 30,000/mm3 |
>30,000 |
白细胞降低 （个 /mm 3 ） |
2500 ～ 3500 |
1500 ～ 2499 |
1000 ～ 1499 |
<1000 |
凝血时间－由影响因素引起的延长 |
1.0 ～ 1.10×ULN |
1.11 ～ 1.20×ULN |
1.21 ～ 1.25×ULN |
>1.25×ULN |
局部促凝血酶原激酶时间－由影响因素引起的延长 |
1.0 ～ 1.2×ULN |
1.21 ～ 1.4×ULN |
1.41 ～ 1.5×ULN |
>1.5×ULN |
**“ULN”：为正常值范围之上限
表 6 尿液检查分级表
尿 |
轻度（ 1 级） |
中度（ 2 级） |
严重（ 3 级） |
潜在的生命危胁（ 4 级） |
蛋白 |
微量 |
1+ |
2+ |
>2+ |
尿糖 |
微量 |
1+ |
2+ |
>2+ |
血细胞（镜检） 每个高倍视野下的红细胞数（ rbc/hpf ） |
1 ～ 10 |
11 ～ 50 |
>50 或 / 和密布血细胞 |
住院治疗或需输入浓缩血细胞 |